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当我们谈论高龄生育，无论是教科书还是专家都认为35岁是个槛儿，原因无非是35岁后卵子非整倍体概率增加。

这固然很重要，但是我们往往忽略了一个重要因素。

刚刚在生殖类顶刊《生育与不育》发表的一项研究揭示了一个常被忽视的另一半真相，它的影响可能比我们想象的更为深远！

我们成功的妊娠不仅需要一颗健康的种子，更离不开肥沃的土壤。

最新研究发现，对于高龄妈妈而言，这片土壤的内部环境好坏，对成功妊娠的形成甚至可能比卵子质量还要关键！

到底是怎么回事呢？赶紧和圈姐一起来看看吧！

01子宫因素对高龄妊娠非常关键

研究发现，使用最先进的技术后，能够确保种子健康的情况下，对于40岁以上的女性来说妊娠成功率还是比年轻女性低很多。

这强烈提示我们，问题可能不止出现在种子上，土壤本身也可能出问题。我们之前科普也谈过子宫衰老的问题。

这项多中心研究就是严格筛选了一些符合条件的患者，看看她们的子宫年龄如何影响她们最终能否成功生下宝宝。

研究者分析了超过21万次胚胎移植记录，最终筛选出33141次符合极端严格标准的移植周期，超大样本量使得结果更具统计效力。

研究者为了确保公平比较，设定了极高的入选标准。

控制了种子的质量，所有胚胎均来自35岁以下年轻卵子捐赠者，这彻底排除了卵子自身年龄和质量的影响；

控制母亲基础状况，只纳入体重指数正常(BMI在19-25之间)的女性，排除肥胖或过瘦的影响；

控制治疗方案，所有周期都采用激素替代疗法准备内膜，确保子宫内膜的准备过程是统一的；

控制了胚胎发育阶段，只移植培养到第五天的囊胚；

控制移植数量，只进行单胚胎移植，避免多胎移植的干扰。

通过以上设计，本研究成功地将子宫年龄隔离出来，成为导致生育结局差异的最主要变量。

研究者还优化了分析方法，不像以前研究那样简单分组，而是分析每一岁年龄变化带来的影响，从而能更精确地找到生殖能力开始变化的拐点年龄；

另外研究者使用效应量而不是单纯的P值，在大样本研究中，微小的差异在统计上也可能显著，但这种差异可能没有实际意义。

在本研究中，引入了效应量指标，用来衡量差异的实际大小和临床重要性，只关注那些真正有意义的差异。

这个研究发现，女性一过40岁，活产率就开始明显下降；

从39岁开始，胚胎着床失败的风险开始显著增加；

从43岁起，怀孕后流产的风险开始显著增加。

过了40岁后，年龄每增加一岁，着床失败的风险就增加约4.2%，流产的风险增加约3.2%。

这意味着风险是累积的，42岁女性的风险就比40岁女性要高出8.4%。

通过严格的变量控制和效应量分析，研究者证实，这些结局的差异确实可归因于子宫年龄本身，而不是由其他混杂因素，比如BMI、胚胎质量等造成的。

那么子宫衰老有没有什么办法可以改善呢？我们来看我们国内武汉学者廖爱华团队的一篇针对子宫衰老的研究。

02揭开子宫变老的核心所在

衰老是影响所有器官的自然过程，除了胚胎，子宫也很关键，它不是一个被动的容器，而是一个活跃的免疫战场。

免疫与妊娠关系最为密切，也是影响胚胎植入的关键所在。

为了容纳一半基因来自父亲的胎儿（相当于一个半外来异物），母体子宫必须形成一种特殊的免疫耐受状态。

与年龄相关的免疫系统变化，称为免疫衰老，会改变免疫细胞的组成和功能，这些变化与年龄相关疾病的发生和进展有关。

所以，廖爱华团队基于子宫衰老的研究着眼点就是子宫内的免疫细胞的变化。

他们的核心假设是，高龄怀孕时，子宫内的免疫细胞也会提前衰老，导致它们维和能力下降，无法有效维持母胎界面的免疫平衡，从而就引发了不良妊娠。

事实是否真和假设一致呢？廖爱华团队结合人体研究与动物试验就此问题开展了一系列研究。

首先，他们收集了年轻组（20-34岁）和高龄组（35-45岁）孕妇的外周血和蜕膜（妊娠期的子宫内膜）样本进行分析。

结果发现，高龄组蜕膜和外周血中，Treg细胞显示出更强的衰老迹象（p16表达增高，CD28表达减少）。

这表明，这些“维和警察”本身确实老了。

我们知道Treg细胞队伍中不仅有老兵（记忆Treg），还有新兵（初始Treg）。

新兵可塑性强，适应新任务；老兵经验丰富，但有些可能变得老油条（活化记忆Treg），不仅效率低，有时还煽风点火。

研究发现，高龄组队伍中，能干的新兵比例显著减少，而可能惹事的老油条老兵（活化记忆Treg）比例显著增加。这说明Treg细胞队伍的兵源质量和战斗力在下降。

Treg细胞不但质量不行，还经常内耗。

主要表现在，高龄组Treg细胞内的活性氧水平更高，说明细胞内部环境差，功能受损。

更可怕的是高龄组Treg细胞行为失常，主要表现在因衰老而增加分泌的促炎因子上。

研究发现，高龄组Treg细胞从维和警察变成了骚乱分子，分泌的促炎因子增多，而关键的抗炎因子（IL-10, TGF-β）却减少了，这直接破坏了子宫内的和平环境。

总之，在人体研究中，高龄孕妇的Treg细胞确实表现出全面的衰老特征。

03动物模型验证与机制探索

为了进一步证实高龄妊娠中Treg细胞衰老，研究者建立了年龄和高龄怀孕小鼠模型，在妊娠第11.5天处死孕鼠，收集脾脏和胎盘进行研究。

结果发现，高龄孕鼠Treg细胞同样出现了衰老特征，p16/p21表达增加，细胞构成变化，活性氧水平升高，这验证了动物模型的可靠性。

动物研究发现了一个关键，在高龄孕妇和高龄孕鼠的Treg细胞上，PD-1的表达量都异常升高。

进一步分析显示，PD-1表达越高的Treg细胞，其衰老标志物p16的表达也越高，两者呈正相关，这强烈提示PD-1是驱动Treg细胞衰老的一个关键开关。

这到底是不是真的呢？研究者做了体外试验，当研究人员用PD-1抗体（α-PD-1）去阻断这个刹车后——

关键变化来了！高龄小鼠Treg细胞的衰老标志物p16的表达显著下降了！同时，它们抑制其他T细胞增殖的“维和”能力也得到恢复。

研究者又直接使用PD-1基因敲除高龄小鼠，也观察到了类似改善的趋势。

回到小鼠试验，高龄孕鼠的胚胎发育出现了明显的发育问题，胎盘结构异常（血管网稀疏、母血渗漏），导致胎儿无法获得足够营养和氧气，最终引发发育迟缓、畸形甚至死亡。

研究人员进行了过继转移试验，把高龄孕鼠自身的Treg细胞移植回自身体内作为对照组，将年轻孕鼠的Treg细胞移植给高龄鼠作为试验一组，将高龄鼠的Treg细胞用pd-1抗体激活后再移植回去作为试验二组也就是用药组。

结果发现，试验一组和试验二组都显著改善了高龄鼠的妊娠结局，胎儿异常率大幅下降。

这表明，无论是引入年轻的外援，还是将自身的老警察重新激活，都能有效改善子宫环境。

04廖爱华团队研究的现实指导意义

有姐妹说了，看了上面的研究好像对现实临床也没什么作用呢？这项研究目前仍处于前沿基础科研阶段，距离成为医院里标准化的治疗方案还有很长一段路要走。

但它依然为高龄女性生育治疗指明了极具潜力的新方向，也为实际临床带来了全新的思路。

首先，评估子宫容受性有了新指标。

我们现在评估内膜主要看厚度、形态等超声指标，以及少数分子标志物，这项研究提示免疫衰老是影响子宫容受性的关键。

那么未来临床上可能会开发新的检测项目，比如通过子宫内膜活检，检测Treg细胞的比例、亚型以及PD-1的表达水平。

这样医生对于反复种植失败的高龄女性可以更有针对性地进行干预，而不是盲目地进行多次胚胎移植。

其次，为现有的免疫疗法提供理论依据。

现在一些生殖中心会尝试使用脂肪乳、免疫球蛋白、糖皮质激素等药物来调节移植前后的免疫状态，但效果争议很大，且缺乏可靠的指标来筛选可能的受益患者。

这项研究找到了PD-1的这个关键靶点，对于那些子宫内膜免疫检测显示PD-1阳性或Treg细胞比例过高的患者，使用温和的免疫调节剂可能更具有合理性。

这有助于实现精准的个体化治疗，避免对所有人的一刀切。

另外，还可以优化胚胎移植策略。

现在的胚胎移植时机主要依据子宫内膜的超声和激素水平变化，以后可以结合免疫评估。

如果发现某个周期患者的免疫环境特别差，比如Treg细胞衰老标志高，医生可能会建议暂缓移植，先进行调理，或者将最珍贵的胚胎保留到免疫状态更佳的周期进行移植，从而提高成功率。

最后，它或可开启全新治疗可能性。

比如试验中的异体Treg细胞灌注、自体Treg细胞激活、靶向PD-1局部用药，或者新型免疫调节剂的开发等等。

总之，这项研究对于我们许多在生育路上努力了多年，将全部希望寄托于获得一枚优质胚胎的高龄女性来说，这项研究给我们带来了希望的曙光。

它终于让我们看到，那些无法解释的失败，或许并非源于我们的不够努力，而是身体里那片渴望孕育生命的土壤，在岁月流逝中悄悄变得贫瘠。

廖爱华团队的工作，更像是一份深刻的理解与承诺。它告诉我们，科学的目光已经从未能改变的卵子年龄，转向了充满希望的子宫环境。

未来，治疗不再仅仅是筛选最好种子，更是滋养和修复那片我们赖以生存的土壤。

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——THE END——

Advanced maternal age was associated with an annual decline in reproductive success despite use of donor oocytes: a retrospective study. Fertil Steril. 2025 Oct;124(4):635-644. doi: 10.1016/j.fertnstert.2025.05.150. Epub 2025 May 20.

PD-1-Enhanced Treg Cell Senescence in Advanced Maternal Age. Adv Sci (Weinh). 2025 Feb;12(6):e2411613. doi: 10.1002/advs.202411613. Epub 2024 Dec 23.